418「基因编辑」到底是什么,应当如何合理地应用这种技术?

 2021年10月15日

基因组编辑(也称基因编辑)是能够改变有机体 DNA 的一组技术。这一组技术能够使科学家在基因组特定部位增加、移动或改变遗传物质。

今后也许人们可以利用基因编辑技术培养出不会叮咬人的蚊子,不长象牙的大象,不长角的犀牛,能制造蛋白质、药物、疫苗或燃油的细菌,以及复活那些已经绝灭的动植物。

2018 年 11 月 26 日,南方科技大学副教授贺建奎宣布一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于 11 月在中国健康诞生,由于这对双胞胎的一个基因经过修改,她们出生后即能天然抵抗艾滋病病毒 HIV。这一消息迅速激起轩然大波,震动了中国和世界。

基因组编辑(也称基因编辑)是能够改变有机体 DNA 的一组技术。这一组技术能够使科学家在基因组特定部位增加、移动或改变遗传物质。其中 CRISPR-Cas9 是迄今为止最为有效、低廉和容易的方法。

用通俗的话来说,CRISPR-Cas9 是一把分子剪刀。如果我们把基因组当作一本充满数百万字的遗传密码,那么 CRISPR-Cas9 就可看作是用来插入或删除字(基因)甚至改变单个字的有效工具。

科技含量如此高的基因工具,为何会将事件中的当事人推到了伦理和法律的风头浪尖呢?我们还得从基因编辑技术的应用说起。

基因编辑技术的应用激动人心

基因编辑技术的可能应用范围。基因编辑技术自 2002 年以来广泛应用于人、细菌、斑马鱼、线虫、植物、热带爪蟾、酵母、果蝇、猴、兔、猪、大鼠和小鼠。最近的激动人心的发展是使用 dCas9 版的 CRISPR/Cas9 于转录调节的靶蛋白结构域、表观基因修饰以及特定基因组位点的显微可视化。还可利用此技术更好地建立动物模型,以了解疾病病因发病机制,增进基本知识,开发新药物。

目前,基因编辑技术应用涉及以下 5 个方面。

治疗:如果研究开发以及临床转化的策略合适,进展顺利,有可能通过修饰体细胞,治疗个体自身遗传病(例如地中海贫血)、治疗和预防个体自身基因引起的疾病(例如 BRCA 基因发生突变引起乳腺癌和卵巢癌)、治疗和预防个体自身感染艾滋病病毒(将插入细胞核内的 DNA 艾滋病病毒删除)。

预防:如果方法合适和进展顺利,有可能通过生殖系(卵、精子、合子、胚胎)基因修饰使后代不得该家族的遗传病或其他与基因有关的疾病,预防各种烈性传染病、预防癌症、心血管疾病、预防药物依赖等。

增强:增强是人获得超越人类具有的性状和能力。因此增强不是一般意义上的而改进。例如人类奔跑速度极限是每小时 44 公里,而非洲猎豹是每小时 100 公里,最快的骏马可达 88 公里,连家猫也可以达到 48 公里。在 44 公里的极限内我们可以通过训练提高一下我们的速度,这是「改进」,不是「增强」;如果我们用某种特殊办法使我们的奔跑速度提高到每小时 50 公里,那就是「增强」了,因为这超过了人类的极限。

增强可有两种目的:其一为医学目的,例如人本来不能抵御逆转录病毒(艾滋病),通过基因修饰使人获得预防艾滋病病毒感染的能力,再比方说,人类寿命原则上至多到 150 岁,可将长寿动物基因添加在人类基因组内,可以活到超过 150 岁。其二为非医学目的,例如使人具备猫的夜视能力;或改变皮肤、头发、瞳孔颜色;拔高身高;加快奔跑速度等。也许今后的父母可以根据他们的愿望和爱好,利用基因编辑技术,剔除一些引起他们不喜欢的性状的基因,插入一些从其他机体取来或合成的可产生他们喜欢的性状的基因,来设计制造孩子。

用于异种移植:例如敲掉猪体内在人体引起免疫反应的基因;删除猪体内若干逆转录病毒等,这样将猪器官移植至人体内不致引起免疫反应和跨物种感染。

基因编辑技术在非人生物体的应用:基因编辑技术几乎可以用于任何生物体。今后也许人们可以利用基因编辑技术培养出不会叮咬人的蚊子,不长象牙的大象,不长角的犀牛,能制造蛋白质、药物、疫苗或燃油的细菌,以及复活那些已经绝灭的动植物。

基因组编辑婴儿事件中当事人错在哪里?

首先,当事人所做的是为了增强目的而对生殖系(胚胎)基因组进行编辑。在目前基因组编辑技术的应用范围中,增强最缺乏伦理上的可辩护性。如果我们根据将基因组编辑这项技术用于什么对象以及为了什么目的,可以列出如下一个矩阵:

随着数字的增加,基因编辑这种干预产生的风险和受益的不确定性、未知因素和复杂性也随之增加。

目前利用体细胞的基因组编辑来治疗病人的遗传病,已经证明是安全和有效的,因此在伦理学上的可辩护性和可接受性为 1。在体细胞基因编辑的安全性和有效性上已经建立了一套有效的监管制度,基因编辑的上述缺点得到纠正,优点得到进一步发挥。动物研究证明对生殖系基因编辑是安全和有效的,而且公众也表示同意(因为生殖系基因编辑要改变人类的基因池),那么为了预防就那些生殖系基因组编辑在伦理学上也可得到辩护性和接受性,因此数字为 2。

目前如果将基因编辑用于增强,产生的风险和受益的不确定性、未知因素和复杂性太多,无法保证干预的风险-受益比会有利于未来的孩子和后代,因此目前不考虑将基因编辑用于增强,不管是医学目的的增强,还是非医学目的的增强。

其次,涉嫌违规。事件中的行为违反了国家原卫生部若干规定条款。如 2003 年卫生部《人类辅助生殖技术规范》三、技术实施人员行为准则规定:「8.禁止对配子、合子、胚胎实施基因操作。」「10.禁止人类与异种配子的杂交;禁止异种配子、合子和胚胎行女性体内移植;禁止人类配子、合子和胚胎行异种体内移植。」等 。

再次,科学上不严谨。即使像当事人所说,感染艾滋病病毒靠的是 CCR5 基因,可是两个孩子中有一个 CCR5 并没有完全敲除,那么她仍有可能干扰艾滋病病毒。当事人只查看了基因组的 80%,如果没有检查的 20% 内基因有编辑引起的突变,那对孩子们的健康危害将是很大的。许多科学家指出,CCR5 不仅可能在细胞表面产生蛋白引导艾滋病病毒进入细胞内感染 DNA,也有积极的免疫功能。将这两个孩子的这个基因敲掉了,就有可能使她们比其他孩子更容易感染其他传染病,例如流感。科学上的疏漏说明这种行为对孩子不负责任。

此外,基因编辑婴儿事件还存在以下问题。

科学上的不必要和无效性。预防艾滋病有许多简便、实用、有效的办法,用基因组编辑是「大炮打麻雀」。有些艾滋病病毒毒株并不依赖 CCR5 产生的蛋白进入细胞内,它用另一种蛋白 CXCR4。有些天生缺乏 CCR5 的人一样感染艾滋病。

知情同意是无效的。知情同意要求提供的信息必须是全面的。孩子的父母知道预防感染艾滋病病毒有许多方法吗?他们知道孩子的 CCR5 基因可能没有被敲掉吗?他们知道 CCR5 基因还有免疫功能吗?他们知道艾滋病病毒进入细胞核内也可以借助其他蛋白吗?而给每对夫妇受试者 28 万元,这属于「不正当引诱」。同意参加临床试验是应该「自由的」,自由应当是在不受强迫和不正当引诱的条件下表达的。

伦理审查无效。按照国家卫健委规定,研究方案必须由研究负责人所在单位的机构伦理委员会审查批准。事件中的研究方案必须有南方科技大学的机构伦理委员会的批准,而不是由南方科技大学无关的深圳美和妇幼科医院的伦理委员会审查批准的。

研究是非法的。基因编辑那种临床研究或临床试验(尤其影响到我们子孙万代和人类基因池的研究或试验)必须有主管部门批文,机构伦理委员会才能进行伦理审查,但他没有任何部门的批文,南方科技大学已经声称,该校学术委员会反对他的研究。

可遗传基因组编辑是否该被批准?

在香港举行的第二届国际基因组编辑峰会讨论了一个重要议题:是否应该允许进行可遗传的基因组编辑?会议组织委员会最终声明认为可遗传基因编辑或可给亿万遗传病病人带来受益。

例如我国地中海贫血基因携带者有 4700 万,如果能使他们的后代免除患地中海贫血之苦,难道不是对他们的个体、家庭以及社会巨大的受益吗?有什么理由去反对进行可遗传的基因组编辑呢?

但允许不等于现在就做。目前对胚胎或配子进行可遗传的基因组编辑不但有风险,而且风险还难以评价。因为由于目前技术和方法所限,胚胎中某些细胞的基因组得到了编辑,有些则没有,仍然会将疾病遗传下去。基因编辑的脱靶突变和引起其他基因缺失或干扰其他基因的功能仍然存在,原计划要改变的性状得到了改变,同时却又改变了计划以外的其他性状。生殖系基因组编辑产生的有害效应不仅影响个体,而且也影响个体的后代。

然而,今天做不到的事,不等于明天做不到。鉴于目前基因技术的日益改善,以及用体细胞基因组治疗疾病的安全性和有效性日益得到保障,有朝一日可遗传的基因组编辑的安全性和有效性也可以得到保障,到了那时可遗传的基因组编辑从基础研究、前临床研究进入涉及人的临床试验就可以得到伦理学的辩护和接受了。前提是要建立评价我们在可遗传基因组编辑方面所做决策是非对错的伦理框架。

伦理框架 1:基因编辑用于人类生殖的前提是必须先进行临床试验。临床试验证明安全有效后,经过主管部门组织专家委员会鉴定批准方可正式用于临床实践。在临床试验前,必先进行临床前研究,尤其是动物研究,证明是安全而有效的;其数据必须公开发表,让其他科学家重复检验;必须进行基础研究,改进基因编辑技术,消除或减少其缺点(脱靶、引起突变、对其他基因的干扰等),增进其功效。所有这些努力是为了确保在进行临床试验时对未来要出生的孩子是有利的。

伦理框架 2:维护未来父母的利益。用基因编辑修饰生殖系基因组的目的是,生出一个不会患未来父母遗传病的孩子。未来父母的利益包括:在修饰前提供咨询,告知他们充分的、全面的相关信息,尤其是风险-受益信息;帮助他们理解这些信息;给他们充分的时间考虑,在不受强制或不正当利诱条件下做出同意修饰其生殖系(配子或胚胎)基因组的决定;无论修饰后结果如何,也要对未来的父母提供咨询;将无行为能力者排除在受试者之外。

伦理框架 3:维护未来的人的利益。医生/科学家应该充分考虑如何维护一个可能要出生的人的利益。简言之,我们对未来父母的配子或胚胎进行基因编辑,其唯一的目的是生出一个没有遗传病的孩子,而不是为了赚钱,也不是为了优生学(eugenics),即目的是让所谓「优生」的个人或种族得以繁衍,限制所谓「劣生」的个人或种族生殖。接受基因组编辑的后代会将改变的基因传递下去,因此这未来的人不仅包括直接生育出来的子女,而且包括子孙万代。

伦理框架 4:维护社会其他人的利益。由于基因剪辑技术比较简单,一旦经过改进和完善,很可能会比较普遍地推广应用,这样社会上是否会分成两部分人:一部分患有遗传病的人经过体细胞基因组编辑将疾病治愈了,而且经过生殖系基因组编辑他们的孩子也预防患他们的遗传病;而另一部分患同样遗传病的人他们的基因组没有得到编辑,仍然受遗传病折磨,而他们的孩子也因其生殖系基因组未经编辑而仍然罹患他们的遗传病。那么后一部分人是否会被人认为「低人一等」,甚至是「劣生」而遭到歧视。如果基因编辑导致了社会上一部分人的道德地位遭到了贬低。在这种条件下,基因编辑就不应在这种社会内实施。

伦理框架 5:维护整个社会的利益。人类的个体结合在社会之中。社会是一个「我为人人,人人为我」的利益共同体和命运共同体。做父母的希望有与自己基因有关的孩子,他们这种利益具有积极的社会价值,所以社会就有伦理义务允许他们追求这种利益而不去横加干涉,有时还要提供积极的帮助。但不是所有使用基因组编辑改进未来孩子的干预都是可接受的,我们必须考虑这种干预更为宽泛的含义,包括对他人的可能影响以及是否符合社会公认的伦理和法律规范。在公众参与决策的过程中,我们要特别听取受影响者和可能增加其脆弱地位的人群的意见。唯有这样,我们的社会才不至于因推广使用基因编辑而限于分裂,反而能增加社会凝聚力和稳定性。

伦理框架 6:维护人类的利益,载有基因组编码的 DNA 成对碱基结构能够使得遗传物质的复制机制代代相传。可遗传基因组编辑使前代的基因特性再也传不到后代了。编辑胚胎与体细胞基因治疗之间的显着差异就在于,胚胎中的修饰将在机体每一个细胞中复制,并且也进入未来孩子的「生殖系」之中。

这意味着这种修饰可通过他们的配子(卵或精子)传递下去,能够由后代继承,一直到无数的未来世代。这种跨代继承的可能性提出了不仅对下一代,而且对未来世代的责任问题。由此产生的不良效应可能潜伏很长时间而没有表现出来,然而突然在好几代以后表现出来,这时便已经扩散到许多后代人了。我们对未来世代的责任,实际上不限于人类生殖,核能利用对环境的影响,全球性的气候变暖,我们目前的生活方式对环境的破坏,都涉及到我们对未来时代的责任,形成了「代际公正」的概念。

除了建立上述伦理框架外,还需要制订专门的法规或规章。此外科研过程要透明,不允许行政部门和宣传部门干预科研成果的评审,除机构伦理审查委员会审查外还必须有政府部门组织的专家伦理委员会审查,对于违规者要有罚则,对相关部门和地区监管部门要有问责制度,伦理审查委员会要进行专门的培训等等。只有这样,才能使可遗传基因组编辑后能够顺利地造福人­­­­­类。

作者 邱仁宗

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